Карим Мостафа Бензема начал свою футбольную карьеру в клубе своего родного города Bron Terraillon SC в возрасте восьми лет. Находясь в клубе, друзья прозвали его Коко, и, забив два гола в матче до 10 лет против молодежной академии Лиона, он начал привлекать внимание крупнейшего клуба города. По словам Сержа Санта Круза, который был президентом Bron Terraillon в 1990-х годах, официальные лица Лиона посетили его напрямую, пытаясь подписать контракт с юношей; однако Санта-Крус отказался. После разговора с отцом Бензема клуб разрешил игроку пройти суд с «Лионом». После суда Карим Бензема официально присоединился к «Лиону» и был включен в клубную академию. Карим Бензема быстро поднялся в молодежной категории в академии. Он играл в мяч во время матчей старшей команды Лиона и хорошо учился в школе, и его описывали как ученика (сдержанного и уважительного). На уровне до 16 лет Бензема забил 38 голов в (Championnat National des 16 and) национальной лиге для юношеских игроков до 16 лет во Франции. В преддверии сезона 2004–05 Карим Бензема был переведен в резервную команду клуба, которая играла в любительском чемпионате Франции, четвертом дивизионе французского футбола. Несмотря на то, что он играл с командой только во время осенней кампании, он забил десять голов, а резервная команда «Лиона» заняла второе место в своей группе. Карим Бензема подписал свой первый профессиональный контракт в 2004 году, подписав трехлетний контракт. Сыграв еще три матча на замену, 2 апреля Карим Бензема сделал свой первый профессиональный старт, победив «Ланс» со счетом 1: 0. Он завершил кампанию шестью играми, когда «Лион» выиграл свой четвертый чемпионский титул подряд. Карим Бензема начал зарабатывать больше игрового времени в сезоне 2006–07 и дебютировал в соревновательном сезоне на Trophée des Champions 2006 против « Пари Сен-Жермен» . В Суперкубке Франции Карим Бензема реализовал пенальти, сравняв счет 1–1. Позже «Лион» выиграл лигу со счетом 5–4 по пенальти. 13 марта 2008 года Бензема продлил контракт с «Лионом» до 2013 года с возможностью продления на один год. После подписания нового контракта Карим Бензема стал одним из самых высокооплачиваемых футболистов Франции. За свои усилия в том сезоне он был назван игроком года Лиги 1, выбран в команду года и награжден Trophée du Meilleur Buteur как лучший бомбардир лиги. Он выиграл премию «Браво» 2008 года, присуждаемую самому выдающемуся молодому футболисту, играющему в Европе, а также был включен французским журналом France Football в шорт-лист премии «Золотой мяч» 2008 года. 1 июля 2009 года было объявлено, что «Лион» достиг соглашения с испанским клубом «Реал Мадрид» о переходе Бензема. Плата за перевод была оценена в 35 миллионов евро, а комиссия увеличилась до 41 миллиона евро в зависимости от поощрений. 9 июля Бензема успешно прошел курс лечения и в тот же день подписал шестилетний контракт. Он был официально представлен как игрок «Реала» позже той же ночью на стадионе «Сантьяго Бернабеу», как и предыдущие контракты Кака и Криштиану Роналду. Карим Бензема дебютировал в «Реале» 20 июля в первом предсезонном товарищеском матче против ирландского клуба. Шемрок Роверс в Дублине вышел на замену в перерыве. 6 августа 2014 года «Реал Мадрид» объявил, что Карим Бензема подписал новый пятилетний контракт, по которому он останется в клубе до 2019 года. 20 сентября 2017 года Карим Бензема подписал продление контракта, по которому он останется в клубе до 2021 года. Позже, 6 марта следующего года, Карим Бензема провел свой 100-й матч в Лиге чемпионов УЕФА. С уходом Криштиану Роналду в «Ювентус» в июле 2018 года Карим Бензема стал новым бомбардиром «Реала», забив 30 голов во всех соревнованиях в сезоне 2018–19 и став лучшим бомбардиром клуба в кампании. Его известность в команде «Реала» значительно возросла. С уходом Серхио Рамоса в ПСЖ Карим Бензема был назначен вице-капитаном «Реала» на сезон 2021–22 под руководством Анчелотти. Шесть дней спустя Карим Бензема подписал продление контракта с «Реалом», оставив его в клубе до 2023 года. 22 октября Карим Бензема забил 1000-й гол «Мадрида» в Лиге чемпионов на «Бернабеу» в ворота донецкого «Шахтера». При этом Бензема забил свои 291-й и 292-й голы за клуб, что сделало его четвертым лучшим бомбардиром за всю историю, обогнав Сантильяну.